Genes modificadores na Fibrose Cística

Categoria: Entendendo a Fibrose Cística - Postador por: Instituto Unidos pela Vida - Data: 19 de julho de 2013

Desde 1989, quando o gene CFTR foi descoberto, os avanços na genética da fibrose cística foram grandiosos. De lá para cá, muitos estudos sobre as causas da variabilidade na intensidade da gravidade clínica entre pacientes com fibrose cística têm sido realizados em todo o mundo.

Inicialmente, estudos com a procura de mutações (i.e. alterações na sequencia do DNA) no gene (i.e. porção do DNA que é capaz de originar um produto funcional) CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) foram realizados e, atualmente, conhecemos, aproximadamente 2000 mutações diferentes, que podem ocorrer ao longo de todo o gene.

Figura 1

Categorias de mutações do gene CFTR. As Classes de mutações no gene CFTR incluem: a ausência de síntese (classe I); maturação proteíca defeituosa e degradação prematura (classe II); regulação desordenada tais como a diminuição de ligação e hidrólise de ATP (classe III); condutância ao cloro defeituosa ou a abertura do canal alterada (classe IV); número reduzido de transcritos CFTR (classe V) e “turnover” acelerado e precoce na superfície celular (classe VI). Adaptado de: Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Mechanisms of disease: Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2005; 352: 1992-2001.

Com a descoberta das mutações os pacientes puderam ser agrupados de acordo com a mutação determinada. As mutações foram divididas em seis classes (grupos), que estão esquematizados na Figura 1. Os pacientes com mutações de classe I, II ou III são considerados como de maior gravidade, pela ausência de proteína CFTR ativa em membrana apical.

Nesse contexto, mesmo sendo determinada a mutação nos pacientes, observou-se que entre pacientes com mesma mutação havia diferença entre as manifestações clínicas e a evolução dos pacientes. Desta maneira, entre os estudiosos este assunto causou uma das perguntas mais frequentes: porque indivíduos com a mesma mutação apresentam manifestações clinicas e gravidade diferentes da fibrose cística?

Estudos com gêmeos monozigóticos (i.e. idênticos) e dizigóticos (i.e. não idênticos) com fibrose cística mostraram que a genética tinha um papel importante, mas que havia uma parcela da doença em que o ambiente atuava, como colonização bacteriana e tratamento. No entanto, no estudo de gêmeos, que apresentavam mesma mutação e mesmo ambiente, eram observadas diferenças clínicas entre os indivíduos, e estas variações eram maiores em gêmeos não idênticos.

Sabendo que gêmeos dizigóticos apresentam variações no DNA entre si, foi criada a ideia de atuação de outros genes que não o CFTR na modulação da gravidade clínica da fibrose cística, e como esses genes modulam a gravidade da doença, o termo genes modificadores foi empregado. A principal atuação dos genes modificadores está na variabilidade da doença pulmonar entre os pacientes, atuando no processo inflamatório e diretamente na colonização bacteriana (Figuras 2 e 3).

O estabelecimento desses genes modificadores é um passo importante para o prognóstico e tratamento da fibrose cística, uma vez que esses genes modificadores poderão ser usados como alvo para novas terapias.

No Brasil, tem-se estudado vários genes relacionados com a FC, sendo em resumo os genes:

(i) ACE – atua no processo inflamatório.

(ii) ADRB2 – atua na resposta a broncodilatação.

(iii) COX-2 – atua no processo inflamatório.

(iv) ADRA2A – bronconstrição e processo inflamatório em doenças pulmonares de maneira secundária.

(v) GSTM1, GSTT1, GSTP1, GCLC – atua na resposta ao estresse oxidativo, que leva a degradação do pulmão devido à resposta inflamatória.

(vi) IFRD1 – importante na resposta imune por atuar na via metabólica dos neutrófilos

(vii) TCF7L2 – associado principalmente com o diabetes na fibrose cística

(viii) MBL2 – atua na resposta imune inata

(ix) TGF-β1 – regula a proliferação e diferenciação das células, estando envolvido em diversas doenças pulmonares.

(x) CD14 – receptor de lipopolissacarídeos de membrana de bactérias gram negativas como a Pseudomonas aeruginosa, sendo responsável em “identificar a bactéria como potencial patógeno”.

Apesar dos estudos que estão sendo realizados, muito precisa ser compreendido dos mecanismos que atuam na variabilidade da doença e qual a função de cada um desses genes, no complexo panorama que envolve a fibrose cística.

Fatores atuantes na gravidade clínica da fibrose cística.

Fatores atuantes na gravidade clínica da fibrose cística.

Fatores atuantes na gravidade clínica da fibrose cística e principais variáveis associadas

Autores:

Fernando Augusto de Lima Marson: Departamento de Genética Médica e Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas – Unicamp. Contato: [email protected]

Carmen Silvia Bertuzzo: Departamento de Genética Médica, Faculdade de Ciências Médicas – Unicamp. Contato: [email protected]

José Dirceu Ribeiro: Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas – Unicamp. Contato: [email protected]

Nota importante: As informações aqui contidas tem cunho estritamente educacional. Em hipótese alguma pretendem substituir a consulta médica, a realização de exames e ou, o tratamento médico. Em caso de dúvidas fale com seu médico, ele poderá esclarecer todas as suas perguntas.

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