Teste do Suor específico identifica com maior precisão o efeito do Kalydeco na proteína CFTR

Categoria: Coluna Científica - Postador por: Comunicação IUPV - Data: 07 de junho de 2019

De acordo com um estudo recente, os efeitos das terapias com moduladores da proteína CFTR em pessoas com Fibrose Cística, como Kalydeco (ivacaftor), podem ser melhor avaliados por meio de um teste específico, que mede o suor dependente da proteína, chamado de suor-C, do que pelo clássico Teste do Suor ou das medidas de função pulmonar.

Esse teste específico identificou que o Kalydeco também aumentou a função da proteína CFTR em indivíduos sem FC, um efeito que o exame de sal no suor padrão não conseguiu detectar.

O estudo intitulado “Sweat rate analysis of ivacaftor potentiation of CFTR in non-CF adults” (em português: Análise da taxa de sudorese após potencialização do CFTR com ivacaftor em adultos sem FC) foi publicado no jornal Scientific Reports.

Sabe-se que existem muitas mutações do gene CFTR que causam a FC. Algumas mutações interrompem a produção da proteína CFTR, enquanto outras alteram a sua forma (como exemplo, a DeltaF508, a mutação mais comum na FC) ou seu funcionamento.

A proteína CFTR funciona como um canal iônico na membrana das células, e permite a passagem de íons de cloro para fora das células, regulando a produção de muco, suor, saliva, lágrimas e enzimas digestivas.

Entre as centenas de mutações causadoras da FC, há um grupo conhecido como mutações gating. Estas são modificações do gene CFTR  que causam a produção de um canal anormal, cuja abertura, ou porta, permanece fechada, bloqueando a passagem dos íons de cloreto.

O Kalydeco, medicamento oral comercializado pela Vertex Pharmaceuticals, tem sido usado para aliviar os sintomas  de pessoas com FC com mutações do tipo gating, porque o modulador funciona como um potencilizador do CFTR. Ele corrige a atividade do canal, aumentando o tempo em que a porta fica aberta; como resultado, o fluxo de água e de sais das células é normalizado, melhorando a hidratação e a formação do muco.

Mas alguns testes realizados com células cultivadas em laboratório apresentaram resultados diferentes em relação aos efeitos do Kalydeco sobre a CFTR normal/sem FC e com a mutação DeltaF508, seja melhorando, mantendo ou reduzindo a atividade do canal. O mecanismo para a ação de Kalydeco ainda não é completamente compreendido, ampliando a dúvida em relação aos efeitos desse medicamento.

Além disso, avaliar a função do CFTR in vivo, ou seja, dentro do organismo, é um desafio, que dificulta a realização dos testes precisos em seres humanos.

De acordo com os pesquisadores, os testes de função pulmonar, como o volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) “não são sensíveis para saber se a doença pulmonar é leve ou grave”, assim como, os testes de suor, que medem a concentração de sal (cloro), podem não medir a função do CFTR em outros órgãos além da pele.

Reconhecendo essas questões, a equipe de pesquisadores investigou os efeitos do Kalydeco sobre o CFTR em indivíduos sem FC, usando dois testes complementares: níveis de cloreto no suor (o teste  padrão para o diagnóstico de FC), e o nível de suor dependente do CFTR (suor-C).

O nível do suor-C normal exige que exista atividade do CFTR, que está ausente em portadores de FC, já os indivíduos sem FC, mas portadores de apenas uma mutação do CFTR, possuem a metade do valor normal dos níveis de suor-C, “fornecendo, assim, uma leitura quase linear” da função do canal, de acordo com o estudo.

Como controle adicional, os pesquisadores mediram também a produção de suor por estímulo de metacolina (suor-M), que desencadeia o suor independente da proteína CFTR.

O estudo (NCT02310789) envolveu oito adultos sem FC, sendo cinco pessoas sem mutação CFTR e três portadores de apenas uma mutação do tipo DeltaF508.

Todos receberam Kalydeco em regime intermitente, isso é, o tratamento com Kalydeco ocorreu por quatro dias, seguido de um período de 32 dias sem medicação, repetido três vezes. Para cada indivíduo, foram analisadas mais de 100 glândulas sudoríparas, produtoras do suor, do braço.

Os resultados da pesquisa mostraram que Kalydeco aumentou, em média, 18% o nível suor-C, confirmando resultados anteriores que identificaram que a terapia poderia aumentar a abertura do CFTR, mesmo quando o canal iônico estivesse funcionando corretamente. Contudo, isso não se aplica se o CFTR for estimulado a funcionar no seu máximo, caso em que Kalydeco não tem efeito.

Compatível com a ação da terapia sobre a CFTR, os níveis de suor-M — que não requerem a ativação do canal — não sofreram alterações pelo tratamento com Kalydeco.

É importante destacar que o teste padrão de cloreto no suor não detecta o efeito de Kalydeco sobre a CFTR em pessoas sem FC. Isso sugere que a função da CFTR foi “detectada de forma mais confiável com testes do nível de suor-C (…) e não detectada com medições de suor-M ou testes de cloreto no suor”, segundo a  equipe de pesquisa.

Considerando esses  resultados, os pesquisadores chamaram a atenção para o fato de que “quando uma droga que é eficaz in vitro (fora do organismo) não apresenta efeitos in vivo (dentro do organismo), isso é comumente interpretado como falha da droga, mas os resultados atuais mostram que os efeitos reais podem ser mascarados por características das medições in vivo utilizadas”.

A equipe observou que essa ideia se aplica particularmente ao teste padrão ouro para medir a função pulmonar do FEV1, “que é fortemente influenciado por fatores ambientais e é insensível à melhora da função do CFTR, especialmente em estágios iniciais ou tardios da doença”.

Fonte: PENA, A. Specific Sweat Test Better Detects Kalydeco´s Effects on CFTR Function, Study Suggests. Cystic Fibrosis News Today. 13 de dezembro de 2018. https://cysticfibrosisnewstoday.com/2018/12/13/specific-sweat-test-better-detects-kalydeco-effects-cftr-function-study/

Traduzido por Miriam Figueira, Biomédica, Doutora em Fisiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro. Atualmente faz Pós-Doutorado com pesquisas biomédicas focadas em Fibrose Cística na Universidade da Carolina do norte, UNC, EUA.  A Miriam Figueira foi diagnosticada com Fibrose Cística aos 13 anos de idade.

Revisão: Verônica Stasiak Bednarczuk de Oliveira, psicóloga – CRP 08/16.156, especialista em análise do comportamento, fundadora e diretora geral do Unidos pela Vida – Instituto Brasileiro de Atenção à Fibrose Cística, diagnosticada com FC aos 23 anos de idade.

Nota importante: As informações aqui contidas tem cunho estritamente educacional. Em hipótese alguma pretendem substituir a consulta médica, a realização de exames e ou, o tratamento médico. Em caso de dúvidas fale com seu médico, ele poderá esclarecer todas as suas perguntas.

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