A fibrose cística (FC) é uma doença genética progressiva causada por mutações no gene CFTR, que codifica uma proteína com o mesmo nome. Já foram descritas mais de 2.100 variantes nesse gene, sendo muitas delas causadoras da FC (ditas patogênicas), embora uma parcela significativa ainda não tenha sua função completamente caracterizada.
O diagnóstico da FC é, geralmente, um processo de múltiplas etapas, que inclui exames laboratoriais, testes genéticos e o teste do suor. Graças à ampla implementação de programas de triagem neonatal, a maioria dos pacientes tem sido diagnosticada ainda nos primeiros meses de vida, o que favorece o início precoce do tratamento e está associado a melhores prognósticos clínicos.
Grande parte dos testes diagnósticos concentra-se em identificar variantes no gene CFTR, que fornece instruções para a síntese da proteína CFTR, essencial à regulação do transporte de íons cloreto e bicarbonato através das membranas celulares. Esse fluxo iônico é fundamental para o controle do equilíbrio de fluidos nos tecidos. Em pacientes com FC, a proteína CFTR está ausente ou disfuncional, resultando na produção de muco espesso e aderente, que se acumula em diversos órgãos e desencadeia as manifestações clínicas da doença. Os testes diagnósticos para a FC buscam, de modo geral, detectar sinais dessa disfunção.
No Brasil, a triagem neonatal para FC está disponível em todos os estados e faz parte do Programa Nacional de Triagem Neonatal do Sistema Único de Saúde (SUS). O programa foi instituído em 2001 e incorporou a FC ao grupo de doenças rastreadas. O teste, popularmente conhecido como “Teste do Pezinho”, é realizado entre o 3º e o 5º dia de vida do bebê, por meio da coleta de sangue do calcanhar.
Estima-se que aproximadamente 7 mil pessoas convivam com FC no Brasil, e a incidência da doença é de cerca de 1 caso a cada 2.500 a 10 mil nascidos vivos, dependendo da região e da composição étnica da população. Em estados pioneiros na triagem neonatal, como Minas Gerais, mais de 7 milhões de recém-nascidos já foram acompanhados desde 1998, com incidência de FC de aproximadamente 1 em cada 10 mil nascidos vivos.
O protocolo brasileiro adota uma estratégia que consiste na análise de duas amostras de sangue para dosagem do tripsinogênio imunorreativo (TRI). A primeira é coletada nos primeiros dias de vida e a segunda, em caso de resultado alterado, para confirmação. O TRI é uma enzima produzida pelo pâncreas e secretada no intestino para auxiliar a digestão. Na FC, o muco espesso pode obstruir a saída do TRI, elevando seus níveis sanguíneos. Por isso, a dosagem de TRI é o principal exame de rastreio na triagem neonatal.
Níveis elevados de TRI indicam possível FC, mas também podem ocorrer em prematuros ou após partos complicados. Embora a maioria dos bebês com TRI alterado não apresente FC, são necessários exames complementares para confirmação diagnóstica. Também é possível, embora incomum, que um bebê com FC apresente níveis normais de TRI ao nascer, o que pode resultar em um falso negativo na triagem.
Um estudo conduzido na Bahia, que avaliou a triagem de mais de 840 mil recém-nascidos, revelou que a sensibilidade do protocolo é de aproximadamente 79,6%, com uma taxa relativamente alta de falsos positivos (valor preditivo positivo de 6,1%). Ajustes nos pontos de corte da segunda análise de TRI têm sido estudados para reduzir os falsos positivos.
A análise do gene CFTR busca variantes patogênicas em ambos os alelos, uma vez que a FC é uma doença autossômica recessiva. Além de auxiliar no diagnóstico, esses testes podem avaliar o risco de transmissão hereditária e, atualmente, assumem um papel ainda mais estratégico: a identificação precisa das variantes é condição essencial para definir a elegibilidade aos medicamentos moduladores da CFTR, terapias que atuam diretamente na proteína defeituosa e que estão disponíveis no SUS para determinados perfis genéticos.
No Brasil, a oferta de testes genéticos ocorre tanto na rede pública quanto na privada. Pelo SUS, o exame genético para identificação de mutações não está disponível de forma universal, mas é oferecido gratuitamente a pacientes com diagnóstico confirmado de FC em todos os Centros de Referência, por meio de uma parceria entre o Grupo Brasileiro de Estudos de Fibrose Cística (GBEFC) e a indústria farmacêutica. Na rede privada, laboratórios disponibilizam diferentes painéis, desde os que investigam dezenas de mutações até o sequenciamento completo do gene, com metodologias como NGS (do inglês, Next-Generation Sequencing).
A escolha do painel genético adequado é um desafio importante no Brasil, dada a alta heterogeneidade étnica da população. Estudos demonstram que a cobertura de painéis com poucas mutações varia consideravelmente entre as regiões brasileiras, com taxas de detecção de alelos mutados que podem ser muito mais baixas em populações não brancas. Por exemplo, um estudo em Minas Gerais mostrou que um painel de 13 mutações detectou 75% dos alelos em pacientes euro-brasileiros, mas apenas 21% em afro-brasileiros, evidenciando o risco de falsos negativos em grupos com ancestrais não europeus. Para minimizar esse problema, pesquisadores têm desenvolvido estratégias customizadas, como um ensaio de genotipagem para 25 variantes que, em uma coorte brasileira, detectou mais de 90% dos alelos mutados descritos no Registro Brasileiro de FC.
A disponibilidade de técnicas mais abrangentes é particularmente relevante para o diagnóstico de casos inconclusivos e para a avaliação de variantes raras, cujo significado clínico ainda pode ser desconhecido. Dessa forma, embora a maioria dos testes genéticos ainda investigue um conjunto limitado de mutações, a tendência no Brasil é a ampliação dos painéis e o uso do sequenciamento completo (NGS), visando a uma maior acurácia diagnóstica na população miscigenada.
Considerado o padrão-ouro para o diagnóstico da FC, o teste do suor mede a concentração de cloreto no suor. Na FC, a disfunção da CFTR eleva essa concentração, podendo até formar cristais de sal na pele, um sinal clássico da doença. No Brasil, o exame está disponível pelo SUS e sua incorporação foi um marco epidemiológico, pois muitos pacientes antes não conseguiam realizá-lo e permaneciam sem diagnóstico conclusivo.
O exame consiste na estimulação da sudorese por meio de iontoforese com pilocarpina, seguida da coleta do suor e da análise da concentração de íons. O resultado é interpretado da seguinte forma: valores de cloreto iguais ou superiores a 60 mEq/L são considerados positivos para FC, sendo recomendada a repetição do exame em pelo menos duas ocasiões para confirmação; valores inferiores a 30 mEq/L são negativos; e resultados entre 30 e 59 mEq/L são classificados como limítrofes ou intermediários, exigindo investigação complementar.
Estudos brasileiros têm contribuído para aprimorar a compreensão do papel do teste do suor na prática clínica. Uma pesquisa conduzida na Bahia com 64 pacientes pediátricos confirmou que não há correlação significativa entre a idade ao diagnóstico e os níveis de cloreto no suor. Contudo, observou-se uma variação considerável nesses níveis conforme o genótipo do CFTR: heterozigotos para F508del com variantes de Classe I a III apresentaram concentrações medianas mais elevadas (108 mEq/L) em comparação aos heterozigotos para F508del com variantes de Classe IV a VI (77 mEq/L). Esse achado reforça o valor do teste do suor como um bom preditor funcional do canal CFTR, complementando a informação genotípica.
Em casos de resultados limítrofes ou inconclusivos (ou seja, acima do normal, mas sem elevação diagnóstica clara), fala-se em síndrome metabólica relacionada ao CFTR ou em diagnóstico inconclusivo. Embora a maioria desses bebês não desenvolva FC, é necessário acompanhamento regular, pois alguns podem evoluir com sintomas da doença ao longo do tempo.
Além do papel diagnóstico, o teste do suor ganhou nova relevância no Brasil como ferramenta de monitoramento terapêutico. A dosagem de cloreto no suor é utilizada para avaliar a resposta funcional aos medicamentos moduladores da CFTR. Em 2022, a CONITEC recomendou ampliar o uso da dosagem de cloreto no suor para essa finalidade no SUS, considerando que o exame é fundamental para o uso racional do medicamento: pacientes que não apresentam redução significativa nos níveis de cloreto após o uso dos moduladores têm baixa probabilidade de resposta clínica.
Casais com histórico familiar de FC ou com interesse em avaliar o risco reprodutivo podem realizar testes genéticos para verificar a condição de portador. No Brasil, esses exames estão disponíveis em laboratórios privados, com painéis que investigam mutações específicas, como a F508del. Quando ambos os parceiros são portadores confirmados, há um risco de 25% de o bebê herdar as duas cópias mutadas e desenvolver a doença. Nesse cenário, o diagnóstico pré-natal pode ser oferecido para avaliar a condição genética do feto.
O diagnóstico pré-natal para FC é realizado por meio de procedimentos invasivos: a biópsia de vilo corial, que coleta material da placenta entre a 10ª e 14ª semana de gestação, ou a amniocentese, que analisa o líquido amniótico entre a 15ª e 20ª semana. A biópsia de vilo corial tem a vantagem de fornecer resultados mais precocemente, enquanto a amniocentese pode ser realizada em idade gestacional mais avançada.
A diferença de potencial nasal (DPN) mede a diferença de potencial elétrico no revestimento das vias aéreas nasais, que é alterada pela disfunção da CFTR. O exame é realizado com um voltímetro acoplado a eletrodos, que registram as variações de potencial após a aplicação de soluções salinas.
Entre suas vantagens, destacam-se o caráter minimamente invasivo, a boa tolerabilidade, a avaliação direta da função da CFTR e a obtenção de resultados imediatos. Além do diagnóstico, a DPN pode ser utilizada para monitorar as respostas terapêuticas. Contudo, sua execução exige treinamento especializado e pode ser comprometida por infecções respiratórias ou por pólipos nasais. Ademais, a necessidade de cooperação do paciente limita seu uso em bebês e crianças pequenas.
A medição de corrente intestinal (MCI) é um exame funcional avançado que auxilia no diagnóstico da FC. Diferentemente dos testes convencionais, ele avalia diretamente o transporte de íons em pequenas amostras de tecido retal, sendo especialmente útil em casos complexos, quando o teste do suor e a análise genética não trazem respostas conclusivas. Trata-se de um bioensaio sensível que fornece uma leitura direta da função da proteína CFTR no epitélio intestinal, complementando as informações obtidas por métodos tradicionais.
O procedimento consiste na coleta de uma pequena biópsia do revestimento interno do reto, realizada por meio de uma pinça endoscópica. Esse tecido é então colocado em um equipamento de laboratório especializado, chamado câmara de Ussing. Nesse sistema, os técnicos aplicam substâncias específicas que estimulam o movimento de cloreto e de água através das células. As alterações elétricas registradas indicam se a proteína CFTR está funcionando adequadamente.
A MCI é particularmente recomendada nas seguintes situações: (1) quando os testes de suor apresentam resultados limítrofes ou inconclusivos; (2) quando há forte suspeita clínica de FC, mas os exames genéticos identificam apenas uma ou nenhuma mutação; (3) para diagnosticar formas atípicas ou mais brandas da doença; e (4) para avaliar variantes genéticas raras cujo significado clínico ainda é desconhecido.
Estudos demonstram que a MCI é capaz de diferenciar pacientes com FC daqueles com diagnóstico inconclusivo e de indivíduos saudáveis, mostrando diferenças significativas na secreção de cloreto entre esses grupos. Além disso, a MCI revelou que a função da CFTR no epitélio retal é maior na infância e diminui com o avanço da idade, o que pode explicar, em parte, a maior eficácia dos moduladores observada em crianças em comparação com adultos. Essa descoberta reforça a importância do exame não apenas para o diagnóstico, mas também para o monitoramento da resposta terapêutica ao longo da vida do paciente.
Além dos testes específicos para o diagnóstico da FC, uma série de exames complementares é fundamental para o monitoramento da progressão da doença e a detecção precoce de complicações.
Exames de imagem (radiografias, tomografias computadorizadas de alta resolução e ressonâncias magnéticas) são amplamente utilizados para avaliar e acompanhar as alterações estruturais pulmonares características da FC. A tomografia computadorizada do tórax é considerada o método ideal para avaliação do parênquima pulmonar, pois permite identificar bronquiectasias (dilatação irreversível dos brônquios), espessamento peribrônquico, plugs mucosos, consolidações e atelectasias. Embora as radiografias sejam realizadas em intervalos regulares conforme os protocolos institucionais, a tomografia computadorizada tem indicação especial em casos de piora clínica significativa, independentemente da idade do paciente. Estudos demonstram que a tomografia computadorizada frequentemente revela alterações estruturais importantes mesmo quando os testes de função pulmonar ainda mostram apenas mínima progressão, o que a torna particularmente valiosa no acompanhamento de crianças menores de seis anos, que não conseguem realizar adequadamente as provas de função pulmonar.
Exames de função pulmonar (espirometria [VEF1 e CVF] e índice de depuração pulmonar) são ferramentas essenciais para monitorar a função respiratória ao longo do tempo. A espirometria, em particular, correlaciona-se com escores clínicos e radiológicos, auxiliando na avaliação da gravidade da doença e na resposta ao tratamento.
Culturas de escarro são utilizadas para detectar e monitorar infecções bacterianas ou fúngicas no trato respiratório. A cultura quantitativa do escarro pode auxiliar na correlação com episódios de exacerbação pulmonar, orientando decisões terapêuticas, como o uso de antibióticos específicos. A coloração do escarro também fornece pistas sobre o tipo de infecção ou a piora de uma doença crônica.
A análise de fezes auxilia na avaliação da saúde digestiva, especialmente na verificação da eficiência da digestão e da absorção de gorduras. Como o muco espesso na FC pode obstruir a liberação de enzimas pancreáticas para o intestino, a análise de gordura fecal é um indicador importante da insuficiência pancreática, condição presente na maioria dos pacientes, e orienta a reposição enzimática necessária para prevenir a desnutrição.
Em suma, o diagnóstico da FC no Brasil é um processo estruturado e multifásico, que combina diferentes estratégias para identificar precocemente a doença e garantir o manejo adequado dos pacientes. O país dispõe de um conjunto abrangente de ferramentas diagnósticas, com avanços significativos nas últimas décadas, incluindo a ampla cobertura da triagem neonatal e a incorporação de novas tecnologias. Contudo, ainda persistem desafios importantes. A equidade geográfica no acesso aos exames é uma realidade desigual, com concentração de serviços especializados em grandes centros urbanos, o que pode atrasar o diagnóstico em regiões mais remotas. Além disso, a alta miscigenação da população brasileira torna necessários painéis genéticos mais representativos da diversidade étnica do país, a fim de reduzir falsos negativos e garantir que todos os pacientes, independentemente de sua ancestralidade, tenham acesso a um diagnóstico preciso e à terapia adequada. Superar esses obstáculos é essencial para que os benefícios do diagnóstico precoce e das terapias moduladoras cheguem de forma igualitária a toda a população brasileira com FC.
Texto por Dr. Miquéias Lopes-Pacheco.
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