O que são os moduladores da proteína CFTR para o tratamento da fibrose cística e como eles funcionam?

Em 2026, a pesquisa do canadense John Richard Riordan que trouxe a descoberta da DeltaF508 – primeira mutação descrita como causadora da fibrose cística – completará 37 anos. Este estudo pivotal foi realizado em colaboração com os biólogos Francis Collins e Lap-Chee Tsui e publicado na revista Science em 08 de setembro de 1989, data que agora é considerada como o Dia Mundial da Fibrose Cística.

De lá pra cá, muita coisa mudou, avançou, e novos estudos já descobriram mais de 2.100 mutações diferentes. Essa evolução permitiu que novas abordagens fossem testadas para o tratamento da fibrose cística, como ressalta o biólogo e diretor de Políticas Públicas e Advocacy do Instituto Unidos pela Vida, Cristiano Silveira.

“A ideia de tratar a doença com a chamada terapia gênica foi a primeira tentativa de avanço. Introduzir cópias normais do gene CFTR usando vetores virais parecia uma boa ideia, afinal, a fibrose cística é causada por mutações em um único gene. Mas acontece que o gene CFTR é muito grande e não cabe em qualquer tipo de vírus, e além disso, nosso corpo aprendeu, ao longo de anos de evolução, a combater os vírus que entram no organismo. A saída, então, foi buscar outras alternativas, como os moduladores da proteína CFTR.”

Como funcionam?

De acordo com Cristiano, essas terapias são o primeiro tratamento para o que o Dr. Francis Collins, um dos colegas do Dr. Riordan, chamou de defeito básico (ou primário) da fibrose cística. Quem explica mais sobre o funcionamento dos moduladores é o biomédico, Dr. Miquéias Lopes-Pacheco.

“Os tratamentos mais convencionais para a fibrose cística atuam nas consequências da doença, como os sintomas respiratórios, pancreáticos e outros. Com os moduladores da proteína CFTR, é possível tratar a causa da patologia. Neste cenário, você não está atuando diretamente no gene, porque isso seria uma terapia gênica, mas vamos imaginar que a proteína CFTR é produzida. Quando ela está mutada, ela não se dobra da maneira correta, sendo eliminada pelas células.”

De acordo com o Dr. Miquéias, é nesse momento que o modulador atua. “Ele faz com que a proteína atinja sua forma ideal e funcione corretamente. Por conta disso, essas terapias vão, em algumas situações, evitar que a pessoa elegível desenvolva vários sintomas da doença. Porém, é importante ressaltar que os moduladores não são 100% eficientes, o que significa que o indivíduo pode, mesmo com o seu uso, apresentar os sinais da patologia, embora geralmente de uma maneira mais tardia, mais branda e menos severa, como observamos hoje em dia.”

Quais moduladores estão disponíveis no Brasil?

No Brasil, os moduladores que já receberam aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) são o ivacaftor (Kalydeco®), lumacaftor/ivacaftor (Orkambi®), tezacaftor/ivacaftor (Symdeko®) e o elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta®). 

Apesar de já serem amplamente utilizados em outros países, no Brasil, apenas o Kalydeco e o Trikafta já estão disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS). 

O ivacaftor (Kalydeco®) está incorporado ao SUS para pessoas com diagnóstico clínico e laboratorial de fibrose cística e com idade igual ou maior de seis anos e, pelo menos, 25 quilos, que apresentem uma das seguintes mutações de gating (classe III) no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R.

Já a tripla combinação elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta®), está disponível no SUS para o tratamento de pacientes acima de 6 anos com pelo menos uma mutação DeltaF508 no gene CFTR.

No dia 13 de janeiro de 2026, a Vertex Pharmaceuticals, indústria fabricante do Trikafta®, realizou a submissão do dossiê do medicamento para mutações raras e para crianças de 2 a 5 anos à avaliação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec).

Para mutações raras, o pedido de análise foi feito para o tratamento de pessoas com fibrose cística com 6 anos de idade ou mais e pelo menos uma variante não F508del no gene CFTR que seja responsiva ao medicamento. No Brasil, em 17 de março de 2025, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou a indicação de extensão da bula do Trikafta® para as mutações raras. Clique aqui para conferir a lista completa. 

Já para crianças, o pedido de apreciação foi feito para o tratamento de pacientes com fibrose cística com 2 a 5 anos de idade e pelo menos uma variante F508del no gene CFTR. A Anvisa aprovou o registro do Trikafta® para essa faixa etária no dia 12 de setembro de 2025. Clique aqui para relembrar.

Tanto para mutações raras quanto para crianças de 2 a 5 anos, o Trikafta® ainda não está disponível no SUS e, até o momento de publicação desta matéria, aguardava a conclusão da análise da Conitec. 

A Food and Drug Administration (FDA), agência regulatória dos EUA, aprovou o vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor (Alyftrek) no dia 20 de dezembro de 2024. Além disso, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (MHRA) aprovou o modulador em 2025. Ainda não há previsão de quando será submetido para avaliação regulatória e registro junto à Anvisa no Brasil.

Quem fala mais sobre essa diferença de acesso aos medicamentos é o Dr. Miquéias. “Do ponto de vista das pessoas diagnosticadas, termos vários moduladores disponíveis para uso clínico é algo muito importante, afinal, os pacientes não tinham nenhuma opção, e agora tem. Porém, o que ainda é um problema é que, mundialmente, muitos indivíduos elegíveis ainda não se beneficiam dessas tecnologias, como é o caso do Brasil.” 

Para explicar, Dr. Miquéias compartilha o caso do Kalydeco. “Ele foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 2012 para uso nos Estados Unidos. No Brasil, a aprovação da Anvisa aconteceu apenas em 2018, e no final de 2020 o medicamento teve recomendação favorável para incorporação no SUS. Ou seja, temos um atraso de quase uma década, período em que pessoas elegíveis já poderiam estar se beneficiando da tecnologia.” 

Em caso de dúvidas sobre o uso dos moduladores da proteína CFTR para o tratamento da fibrose cística no seu caso ou do seu familiar, converse com a equipe médica que realiza o acompanhamento no Centro de Referência.

Por Kamila Vintureli

Referência:

RIORDAN, J. R. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 245(4922), 1066–73 (1989).Cystic Fibrosis Mutation Database. Disponível em: <http://www.genet.sickkids.on.ca>. Acesso em: 23 fev. 2025.

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Nota importante: As informações aqui contidas têm cunho estritamente educacional. Em hipótese alguma pretendem substituir a consulta médica, a realização de exames e/ou o tratamento médico. Em caso de dúvidas, fale com seu médico.