Como as mutações definem a indicação de tratamento com os moduladores na fibrose cística?

A descoberta da primeira mutação descrita como causadora da fibrose cística, a DeltaF508, foi publicada em 1989 na revista Science. Atualmente, de acordo com a base de dados oficial, já são mais de 2.120 mutações no gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) identificadas, evolução que permitiu o desenvolvimento dos moduladores,uma classe de medicamentos que tem o objetivo de potencializar ou corrigir a função da proteína CFTR no organismo do paciente, reduzindo sintomas e melhorando a qualidade de vida. . 

Dr. Miquéias Lopes-Pacheco é biomédico e explica que os moduladores fazem com que a proteína CFTR, produzida pelo gene de mesmo nome, atinja sua forma ideal e funcione corretamente. 

“Por conta disso, essas terapias vão, em algumas situações, evitar que a pessoa elegível desenvolva vários sintomas da doença. Porém, é importante ressaltar que os moduladores não são 100% eficientes, o que significa que o indivíduo pode, mesmo com o seu uso, apresentar os sinais da patologia, embora geralmente de uma maneira mais tardia, mais branda e menos severa, como observamos hoje em dia.”

O que define a elegibilidade para o uso dos moduladores?

A elegibilidade para o uso dos moduladores depende do tipo de mutação no gene CFTR que a pessoa com fibrose cística tem. Diferentes mutações no gene podem causar problemas diferentes na proteína CFTR, e os moduladores ajudam a corrigir esses problemas de acordo com o defeito que essa proteína apresenta. Por isso, esses medicamentos só funcionam para pessoas com mutações específicas.

Como identificar suas mutações?

As mutações no gene CFTR podem ser identificadas por meio de exame genético, que também podem ser utilizados para confirmar o diagnóstico da doença, embora o Teste do Suor seja o padrão ouro para a confirmação do diagnóstico. Além disso, é importante identificar a mutação do gene CFTR para auxiliar em definições no tratamento do paciente, como para o uso de moduladores de proteína CFTR.

O teste genético, por sua vez, ainda não está disponível pelo SUS. No caso da fibrose cística, no entanto, ele é disponibilizado gratuitamente para os pacientes que já tenham seu diagnóstico confirmado, apenas para a identificação de sua mutação genética, para justamente auxiliar o médico na identificação de novas opções terapêuticas, buscando se há moduladores que são indicados para a mutação genética identificada. 

Este teste é ofertado para as pessoas com fibrose cística em todos os centros de referência do Brasil, através de uma parceria entre o Grupo Brasileiro de Estudos de Fibrose Cística (GBEFC) e a indústria fabricante dos moduladores. O teste de sequenciamento do gene CFTR também pode ser realizado em diversos laboratórios privados, em todo território nacional.

Na fibrose cística, existem quatro moduladores da proteína CFTR já aprovadas e disponíveis no mundo: ivacaftor (Kalydeco®), lumacaftor/ivacaftor (Orkambi®), tezacaftor/ivacaftor (Symdeko®) e o elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta®). Abaixo é possível conferir para quais mutações estes medicamentos são indicados, e para quem estão aprovadas no Brasil: 

Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta®): aprovado no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) somente para uso em pessoas com fibrose cística com seis anos de idade ou mais e que tenham pelo menos uma mutação F508del no gene CFTR, e que tenham indicação médica para utilização. Já está incorporado ao Sistema Único de Saúde (SUS). Clique aqui e saiba como é possível acessar. No momento, está em avaliação na Anvisa ampliação de uso para pessoas com fibrose cística entre 2 e 5 anos

Ivacaftor (Kalydeco®): além de receber indicação médica para o uso, são elegíveis pessoas com diagnóstico clínico e laboratorial de fibrose cística e com idade igual ou maior a seis anos e, pelo menos, 25 quilos, que apresentem uma das seguintes mutações de gating (classe III) no gene CFTR: G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D. Já está disponível no SUS. Clique aqui e saiba como é possível acessar.

Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi): indicação para pacientes com seis anos de idade ou mais e que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR. Não está disponível no SUS.

Tezacaftor/ivacaftor (Symdeko): aprovado pela Anvisa para o tratamento da fibrose cística em pessoas com 12 anos de idade ou mais que tenham duas cópias da mutação F508del, ou que tenham uma cópia da mutação F508del e pelo menos uma das seguintes mutações no gene da fibrose cística: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, e 3849+10kbC→T. Não está disponível no SUS.

Caso você tenha dúvidas sobre a indicação e elegibilidade dos moduladores na fibrose cística, entre em contato com os profissionais da saúde que fazem o seu acompanhamento no Centro de Referência.

Por Gabriel Johnson, Kamila Vintureli e Verônica Stasiak Bednarczuk de Oliveira

Referências:

RIORDAN, J. R. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 245(4922), 1066–73 (1989).Cystic Fibrosis Mutation Database. Disponível em: <http://www.genet.sickkids.on.ca>.

Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Mechanisms of disease: Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2005; 352: 1992-2001.

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Nota importante: As informações aqui contidas têm cunho estritamente educacional. Em hipótese alguma pretendem substituir a consulta médica, a realização de exames e/ou o tratamento médico. Em caso de dúvidas, fale com seu médico.