Novo modulador CFTR de combinação tripla supera Trikafta em ensaios clínicos de Fase 3

Novo modulador, chamado de ‘vanza triplo’ superou Trikafta na redução do cloreto no suor

Uma nova terapia moduladora da proteína CFTR de combinação tripla para fibrose cística, o vanzacaftor, tezacaftor e deutivacaftor – superou o Trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) na redução dos níveis de cloreto no suor em ensaios clínicos de Fase 3.

A nova combinação “vanza tripla” foi semelhante ao Trikafta na manutenção da função pulmonar a curto prazo para pacientes elegíveis com fibrose cística. As descobertas foram anunciadas pela Vertex Pharmaceuticals, que comercializa o Trikafta e está desenvolvendo a nova terapia combinada. O texto da publicação pode ser encontrada clicando aqui. 

“Estamos muito satisfeitos com os resultados de hoje, que demonstram que o vanza triplo não é inferior ao Trikafta na melhoria da função pulmonar e é superior ao Trikafta na redução dos níveis de cloreto no suor em pessoas que vivem com fibrose cística, estabelecendo um novo padrão para o nível de função da proteína CFTR alcançável e elevando o nível muito alto estabelecido pelo Trikafta”, disse Carmen Bozic, MD, vice-presidente executiva de Desenvolvimento Global de Medicamentos e Assuntos Médicos e diretora médica da Vertex, em um comunicado à imprensa da empresa.

“A eficácia observada com o triplo vanza me dá grande esperança para os pacientes com fibrose cística no futuro”, acrescentou Bonnie Ramsey, MD, copresidente do Comitê Diretor do modulador CFTR da Vertex e professora emérita da Escola de Medicina da Universidade de Washington.

A Vertex pretende pedir às agências reguladoras dos EUA e da Europa que aprovem o vanza triplo para pacientes elegíveis com fibrose cística com 6 anos ou mais até meados do ano, com base nos resultados. A empresa disse que planeja usar um voucher de revisão prioritária para o pedido nos EUA, o que reduzirá o tempo de revisão de 10 para seis meses.

“Esperamos submeter o nosso pedido aos reguladores com o objetivo de levar este potencial medicamento aos pacientes o mais rapidamente possível”, disse Bozic.

Resultados dos estudos SKYLINE

A fibrose cística é causada por mutações que perturbam a atividade ou produção da proteína CFTR. Os moduladores CFTR são uma classe recente de medicamentos que podem melhorar a funcionalidade da proteína em pacientes com mutações específicas causadoras de doenças.

“Trabalho como pneumologista pediátrico há mais de quatro décadas e vi em primeira mão o impacto dramático dos moduladores CFTR nas pessoas com fibrose císticae, hoje, onde vemos o potencial para deter a doença antes mesmo que ela comece”, disse Ramsey.

O Trikafta é amplamente aprovado para pacientes com a mutação causadora de fibrose cística mais comum, chamada F508del, junto com outras mutações que respondem a ele. O vanza triplo é uma terapia de última geração que contém um dos moduladores do Trikafta, o tezacaftor, junto com dois novos – vanzacaftor (VX-121) e deutivacaftor (VX-561).

A Vertex conduziu três ensaios clínicos de Fase 3 da combinação tripla vanza em pacientes com F508del e outras mutações que respondem à terapia com modulador triplo.

Dois deles, SKYLINE 103 (NCT05076149) e SKYLINE 102 (NCT05033080), incluíram coletivamente mais de 1.000 pessoas com 12 anos ou mais com fibrose cística. Após um período de adaptação em que todos receberam Trikafta, os pacientes foram designados aleatoriamente para Trikafta ou vanza triplo por cerca de seis meses.

O principal objetivo foi comparar a taxa de declínio do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), uma medida comum da função pulmonar. O VEF1 permaneceu praticamente inalterado ao longo do estudo para aqueles que receberam qualquer uma das terapias, sugerindo função pulmonar estável com ambas.

Mudanças nos níveis de cloreto no suor

Uma medida secundária importante foi o nível de cloreto no suor dos pacientes. O cloreto é uma das moléculas presentes no sal de cozinha (cloreto de sódio). Quando o CFTR é disfuncional, o excesso de cloreto é secretado no suor, razão pela qual as pessoas com fibrose cística apresentam suor muito salgado.

Em ambos os ensaios, os níveis de cloreto no suor diminuíram significativamente, porém, com o vanza triplo mais do que com o Trikafta. Como o cloreto no suor é um marcador da função do CFTR, isto sugere que a nova terapia combinada leva a um melhor funcionamento da proteína cujo defeito está no centro da doença.

Em ambos os ensaios SKYLINE, significativamente mais participantes que receberam o vanza triplo apresentaram níveis de cloreto no suor abaixo de 60 mmol/L (86% vs. 77%) ou abaixo de 30 mmol/L (31% vs. 23%), quando comparados com os pacientes em uso do Trikafta. Níveis de cloreto no suor de 60 mmol/L ou superiores são o ponto de corte de diagnóstico para fibrose cística e níveis abaixo de 30 mmol/L são observados em pessoas com uma cópia mutada do gene CFTR, mas sem qualquer manifestação da doença (portadores). Pessoas com fibrose cística têm duas cópias mutadas do gene CFTR.

O terceiro ensaio de Fase 3, denominado RIDGELINE 105, inscreveu 78 crianças com fibrose cística com idades entre 6 e 11 anos. Todos tomaram Trikafta por pelo menos quatro semanas antes de mudarem para o vanza triplo.

Ao longo do estudo de seis meses, o VEF1 permaneceu inalterado (indicando função pulmonar estável), enquanto os níveis de cloreto no suor diminuíram significativamente em uma média de 8,6 mmol/L, sugerindo melhor função da CFTR com o vanza triplo do que com o Trikafta. Após seis meses de uso da nova combinação, mais da metade (53%) das crianças apresentavam níveis de cloreto no suor abaixo de 30 mmol/L, e quase todas apresentavam níveis abaixo de 60 mmol/L.

“Esses resultados foram particularmente impressionantes no estudo pediátrico, onde 95% das crianças atingiram um nível de SwCl [cloreto de suor] abaixo de 60 mmol/L, o ponto de corte diagnóstico para um teste positivo para fibrose cística, e mais de 50% das crianças alcançaram um nível de SwCl abaixo dos níveis de portadores, onde podem não apresentar nenhum sintoma de doença”, disse Ramsey.

Em todos os três ensaios, o triplo vanza foi geralmente bem tolerado e seu perfil de segurança foi semelhante ao do Trikafta no SKYLINE 102 e SKYLINE 103. Os problemas mais comuns relacionados à segurança foram infecções, incluindo exacerbações pulmonares, Covid-19, tosse e frio fora do normal.

Fonte: https://cysticfibrosisnewstoday.com/news/phase-3-cf-trials-vanza-triple-cftr-modulator-therapy-bests-trikafta/. Acesso em 08 de fevereiro de 2024.

Traduzido por: Mariana Camargo, biomédica, PhD e mãe da Sofia, diagnosticada com fibrose cística.

Revisão: Verônica Stasiak Bednarczuk de Oliveira, fundadora e diretora executiva do Unidos pela Vida, diagnosticada com fibrose cística aos 23 anos. Psicóloga, especialista em análise do comportamento, tem MBA em Direitos Sociais e Políticas Públicas, é Mestre e Doutoranda em Ciências Farmacêuticas com ênfase em Avaliação de Tecnologias de Saúde pela Universidade Federal do Paraná (UFPR).

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Nota importante: As informações aqui contidas têm cunho estritamente educacional. Em hipótese alguma pretendem substituir a consulta médica, a realização de exames e/ou o tratamento médico. Em caso de dúvidas, fale com seu médico.