Retrospectiva da molécula VX-809 para os homozigotos delta F508

Por Dario Ricciardelli Junior.

Nota importante: As informações aqui contidas tem cunho estritamente educacional. Em hipótese alguma pretendem substituir a consulta médica, a realização de exames e ou, o tratamento médico. Em caso de dúvidas fale com seu médico, ele poderá esclarecer todas as suas perguntas.

Retrospectiva da molécula VX-809 para os homozigotos delta F508

Acompanha o histórico do desenvolvimento da medicação que hoje representa a maior esperança para as pessoas com a mutação mais comum na fibrose cística

6 de junho, 2014 – No dia 18 de outubro de 2010, a Vertex Pharmaceuticals, laboratório de pesquisa e desenvolvimento de drogas para doenças graves como a fibrose cística, iniciou a fase 2 de testes clínicos da combinação das moléculas VX-809 e VX-770, objetivando corrigir a função da proteína CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulation), em pacientes homozigotos para delta F508.

O objetivo do VX-809 é auxiliar a proteína CFTR a atingir a superfície da célula (corretor), enquanto o VX-770 é ativar e melhorar a função da proteína (potencializador). A molécula VX-770, ou Kalydeco, já é comercializada para no tratamento de algumas mutações da FC, como a G551D.

No pulmão, órgão responsável pela maioria das comorbidades e mortalidades na FC, a deficiência da CFTR causa desidratação das vias e consequentemente o acumulo de muco na região, facilitando a colonização por bactérias, infecções crônicas, inflamação e deterioração da função pulmonar.

Proteína CFTR normal- mucosa fina

Proteína CFTR defeituosa- mucosa espessa

No dia 7 de maio de 2012, a Vertex anunciou resultados intermediários da fase 2. As análises mostraram que, 46% dos pacientes obtiveram ≥ 5% de melhora da função pulmonar, enquanto que, 30% dos pacientes obtiveram ≥ 10%. De acordo com a Vertex, os resultados foram positivos, uma vez que, a melhora na função pulmonar é a variável mais importante para demonstrar o progresso no tratamento da doença.

Neste dia, as ações da Vertex na bolsa de valores dos EUA Nasdak, impulsionadas pelos resultados apresentados, dispararam de US$ 737,41 para US$ 58,12, atingindo um pico de US$ 64.94 em 25 de maio de 2012. Em 2013, também pode-se observar um segundo gap de aumento significativo, ocorrido quando do anuncio de resultados das pesquisas do VX-661, outra molécula em desenvolvimento pela Vertex, com o mesmo objetivo do VX-809, mas que atua de forma diferente na proteína, e poderá ser utilizada futuramente em uma tripla terapia: VX-770+ VX-809+ VX-661.

Gráfico do movimento dos papeis da Vertex Pharmaceuticals Inc (Nasdak: VRTX)

Fato curioso ocorreu em seguida, quando no dia 29 de maio de 2012, a Vertex anunciou um equívoco nos resultados apresentados no dia 7, reduzindo para 35% dos pacientes com melhora da função pulmonar de ≥ 5%, e 19% com melhora de ≥ 10%. Por esse motivo, os responsáveis estão sendo processados, uma vez que, suspeita-se que executivos responsáveis tomaram vantagem do erro, que deu origem aumento significativo no valor dos papéis, e realizaram a venda de aproximadamente US$ 30 milhões em ações.

Em 28 de junho de 2012, a Vertex divulgou os resultados finais da fase 2. O gráfico abaixo representa o estudo de 56 dias com 109 pacientes com mais de 18 anos. Os pacientes foram divididos em cinco grupos. Três grupos homozigotos para delta F508 foram randomizados para receberem VX-809 apenas (sem Kalydeco) nas doses 200, 400 e 600mg, nos primeiros 28 dias. Nos 28 dias subsequentes receberam a combinação da sua dosagem mais o Kalydeco (250mg ivacaftor). Um grupo formado de pacientes heterozigotos recebeu o VX-809 na dosagem de 600mg nos primeiros 28 dias, e a combinação de sua dosagem mais o Kalydeco (250mg ivacaftor) nos demais 28 dias. O grupo do placebo foi formado por homozigotos e heterozigotos e receberam placebo nos 56 dias de testes.

Pacientes com fibrose cística perdem de 1 a 2% da função pulmonar (FEV1) por ano em média. Nos primeiros 28 dias ouve perda de função pulmonar dos pacientes de forma geral. Porém do dia 28 ao dia 56, ao contrário, quando os pacientes receberam a combinação VX-809 mais Kalydeco, ocorreu uma melhora da função pulmonar, enquanto no grupo placebo, a função continuou a diminuir.

Os pacientes homozigotos para delta F508 que receberam a dosagem de 600mg de VX-809 em combinação com o Kalydeco, do dia 28 ao dia 56, tiveram uma melhora absoluta em média de 6,1% e de 8,5% em se comparado ao placebo (6,1+2,5). Desses 55% dos pacientes tiveram 5% ou mais enquanto que 25% tiveram 10% ou mais de melhora da função pulmonar.

Para pacientes heterozigotos para delta F508 ocorreu melhora da função pulmonar do dia 28 ao dia 56 (números não divulgados). Esta melhora foi menor em se comparando com o grupo homozigoto. Baseado nos resultados a Vertex planejou realizar estudos adicionais para o grupo heterozigoto.

Resultado da Fase 2 de estudo do VX-809 e Kalydeco para homozigotos de F508del

Em 26 de fevereiro de 2013 a Vertex anunciou a fase 3, principal fase do programa do estudo do VX-809 com Kalydeco. Planejada em um período de 24 semanas, contou com centenas de pacientes (maiores de 12 anos) homozigotos para delta F508, em aproximadamente 200 clínicas (EUA, Europa e Austrália). Nesta fase, foi avaliado o VX-809 (600mg ou 400mg) em combinação com Kalydeco 250mg comparados ao placebo. O estudo também avaliou a farmacocinética da medicação e a possibilidade de administração em crianças de 6 a 11 anos.

As principais variáveis da avaliação foram: melhora relativa da função pulmonar (FEV1), aumento de massa corpórea ou ganho de peso, exacerbação pulmonar e melhorias nos resultados relatados pelo paciente.

O estudo encerrou recentemente, e os resultados deverão ser divulgados na 37ª Conferencia Europeia de Fibrose Cística, que será realizada de 11 a 14 de junho em Gothenburg, Suécia. Tendo em vista os resultados anteriores, minha expectativa de um resultado positivo é muito grande. Tenho conversado e acompanhado pacientes que já usam Kalydeco para mutações aprovadas e os resultados são fantásticos, em se tratando de função pulmonar, nível de cloro no suor e ganho de peso. Li um depoimento de uma garota que sentiu melhora após 4 horas depois de ingerir o primeiro comprimido. Outra estava preocupada pois está ganhando muito peso, e não pode mais comer tanto chocolate como costumava fazer. Outra ainda que finalmente conseguiu engravidar, etc. Coisas simples, mas para nosso universo, tão importantes e desejadas.

Mesmo não contemplando todas as mutações, o lucro da comercialização do novo remédio possibilitará maiores investimentos no desenvolvimento de tantas outra medicações e tratamentos, incluindo àqueles que não são desenvolvidos pela Vertex. A Cystic Fibrosis Foundation, organização mundial líder na busca pela cura da FC no mundo, receberá royalties da comercialização, uma vez que, em parceria com a Vertex, financiou parte das pesquisas, e poderá continuar financiando medicações que já se encontram em desenvolvimento nos diversos laboratórios, e outros que ainda virão, até que nenhum paciente fique para trás. Esta é nossa expectativa!

Nos próximos dias milhares de pessoas estarão com os olhos voltados para a Copa do Mundo FIFA-2014. Nós torceremos por nossos filhos, familiares e amigos portadores da doença, esta é a nossa Copa do Mundo, vestiremos a camisa pela vida.

“Nas grandes batalhas da vida, o primeiro passo para a vitória é o desejo de vencer” Mahatma Gandhi