Cientistas descobrem como o tezacaftor e lumacaftor interagem com a proteína CFTR

Pesquisadores da Universidade The Rockfeller na Cidade de Nova York verificaram como dois medicamentos utilizados para tratar a fibrose cística – lumacaftor e tezacaftor – interagem com a proteína CFTR.

Os resultados sugerem que esses medicamentos se ligam à proteína – geralmente produzida em menor quantidade, ou ausente – ajudando  a se manterem dobradas em sua forma correta. 

“Eu estou esperançoso que essa pesquisa irá guiar o desenvolvimento de novas terapias e ajudar pessoas que não respondem aos tratamentos atuais” disse Jue Chen, PhD e investigador da Rockfeller e co-autor do estudo, em um comunicado à imprensa. 

Um cientista que não está envolvido na pesquisa de Chen chamou a descoberta de “uma contribuição substancial” que leva ao entendimento dos mecanismos por trás da fibrose cística. “O resultado é inovador na área” disse Garry Cutting, um médico geneticista da Escola de Medicina da Universidade John Hopkins, em Maryland, Estados Unidos. 

Os achados foram publicados no estudo “Mecanismos de correção do CFTR pelos corretores de dobra tipo I” na revista científica Cell. A pesquisa foi realizada por Chen e Karol Fiedorczuk, uma pesquisadora associada de pós-doutorado na Rockfeller. 

A fibrose cística é causada por mutações no gene CFTR, que leva instruções às células para fabricar a proteína CFTR. Normalmente, essa proteína está presente na superfície das células e age como um portão, controlando os movimentos de sal e água para dentro e fora da célula. No cenário da doença, entretanto, essa proteína não funciona corretamente. 

Uma nova classe de medicamentos, chamados moduladores de CFTR, ganhou uma aprovação geral nos últimos anos. Eles podem aumentar amplamente a funcionalidade da proteína CFTR com algumas mutações específicas, ajudando essas pessoas a gerenciarem melhor os sintomas da doença e melhorarem sua qualidade de vida. 

Por exemplo, o ivacaftor – vendido como Kalydeco pela farmacêutica Vertex – é um tipo específico de modulador do CFTR chamado de potencializador, que trabalha ajudando a proteína CFTR a se manter aberta na membrana da célula. 

Enquanto isso, tanto o lumacaftor quanto o tezacaftor pertencem a outra classe de moduladores, chamados corretores. Lumacaftor é vendido em combinação com o ivacaftor e é chamado de Orkambi, enquanto o tezacaftor é parte de uma terapia de dupla combinação, chamada de Symdeko e de tripla combinação chamada de Trikafta. Todos os medicamentos são vendidos pela mesma empresa. 

Foi demonstrado que esses tratamentos podem aumentar a quantidade da proteína CFTR na superfície da célula em pessoas com mutações específicas. Entretanto, os detalhes moleculares de como essas moléculas interagem com a proteína CFTR ainda não estavam claros. 

O método tradicional que poderia ser usado para determinar a forma dessa interação é chamado de Cristalografia de Raio-X, que envolve gerar cristais normais da proteína, com uma estrutura estável para a análise. Entretanto, por conta da forma e características particulares da proteína CFTR, ela não é ótima para esse método – “ela é muito mole”, de acordo com os pesquisadores.  “Não é possível adquirir o cristal da proteína porque ela se mexe muito” disse Chen. 

Ao invés disso, a equipe usou um método chamado microscopia eletrônica criogênica. Essa técnica envolve basicamente congelar a proteína em temperatura extremamente baixa, e então tirar fotografias usando um microscópio mais potente. 

Os resultados desse experimento mostraram que tanto o lumacaftor quando o tezacaftor se ligam ao mesmo local da proteína CFTR, uma região chamada de primeiro domínio transmembrana ou TMD1. Consistentemente, o time descobriu que, ao adicionar uma mutação e alterar essa região, reduziu a eficácia destes medicamentos. 

Uma conclusão notável destes achados, disseram os pesquisadores, é que eles significam que esses medicamentos funcionam ajudando a estabilizar a proteína CFTR quando ela já está em sua forma normal, ao invés de se ligar à proteína “errada” e ajudar a assumir sua forma normal. 

Os resultados “geram uma base estrutural para entender como esses componentes promovem a dobra da proteína”, disseram os pesquisadores, e ainda acrescentaram que “os corretores do CFTR são capazes de estabilizar a parte da proteína que está parcialmente dobrada TMD1, enquanto ela aguarda a montagem do restante da proteína.”

O grupo de pesquisadores acrescentou que “a localização e a natureza química” das interações destes corretores com o CFTR são muito diferentes do potencializador ivacaftor”, pois o ivacaftor se liga a uma fenda em outra região da proteína e por meio de outros tipos de ligações químicas. 

Chen disse que esses achados explicam como o medicamento age nos indivíduos com diferentes mutações. Esses resultados, ela disse, podem ajudar no desenvolvimento de novos tratamentos para pessoas nas quais as atuais terapias não funcionam. 

Uma limitação notável do estudo, de acordo com os pesquisadores, é que os experimentos foram realizados com uma proteína CFTR considerada pura, ao invés de ser usada uma proteína com a mutação. Eles também notaram que os outros corretores podem não funcionar da mesma maneira, realçando a necessidade de mais estudos. 

Esse estudo teve auxílio do Instituto Médico Howard Hughes e da Cystic Fibrosis Foundation. 

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Fonte: Cystic Fibrosis Foundation, traduzido em 03/03/2022 (https://cysticfibrosisnewstoday.com/2022/01/10/scientists-figure-out-how-tezacaftor-lumacaftor-interact-with-cftr/?cn-reloaded=1).

Traduzido por: Mariana Camargo, biomédica, PhD e mãe da Sofia, diagnosticada com fibrose cística.

Revisão: Verônica Stasiak Bednarczuk de Oliveira, fundadora e diretora executiva do Unidos pela Vida, diagnosticada com fibrose cística aos 23 anos. Psicóloga, especialista em análise do comportamento, tem MBA em Direitos Sociais e Políticas Públicas e Mestranda em Ciências Farmacêuticas com ênfase em Avaliação de Tecnologias de Saúde pela Universidade Federal do Paraná (UFPR).

Nota importante: As informações aqui contidas têm cunho estritamente educacional. Em hipótese alguma pretendem substituir a consulta médica, a realização de exames e/ou o tratamento médico. Em caso de dúvidas, fale com seu médico.