Futuros medicamentos para a Fibrose Cística (FC)

Por Miriam Figueira, Biomédica e Doutoranda em Ciência Biológicas (Fisiologia).
Nota importante: As informações aqui contidas tem cunho estritamente educacional. Em hipótese alguma pretendem substituir a consulta médica, a realização de exames e ou, o tratamento médico. Em caso de dúvidas fale com seu médico, ele poderá esclarecer todas as suas perguntas.
Alguns pontos importantes para a leitura do texto a seguir:

• A FC é causada por um defeito ou ausência da proteína CFTR resultante de mutações no gene CFTR.
• Existem mais de 1900 mutações conhecidas no gene CFTR.
• Em algumas dessas mutações a proteína CFTR não é produzida ou não funciona corretamente por não alcançar a superfície da célula, em outras o CFTR alcança a superfície da célula, mas não se abre corretamente.
• Sugere-se a leitura dos seguintes textos relacionados com o tema abordado:

https://unidospelavida.org.br/glossario-termos-tecnicos/
https://unidospelavida.org.br/genes-modificadores-na-fibrose-cistica/
https://unidospelavida.org.br/depoimento-ter-esperanca-e-preciso-por-miriam/
Novos medicamentos:
Os novos medicamentos atuam na correção da proteína CFTR (citada acima) através da modulação do seu funcionamento. Portanto essas drogas atuam no defeito primário da FC e são chamadas de moduladores.
Alguns exemplos de drogas moduladoras do CFTR são: potenciadores (ajudam o canal CFTR que já está na superfície da célula a se abrir; Figura 1) e os corretores (ajudam o CFTR a chegar à superfície das células; Figura 2). Algumas mutações se beneficiam com o uso da droga potenciadora somente (exemplo: G551D), outras necessitam da associação de ambas as drogas (Exemplo: DeltaF508).
Figura 1:

Figura 1: Representação esquemática da ação de medicamentos potenciadores na mutação G551D. A: Célula com a mutação G551D. B: Célula com a mutação G551D sobre a ação de uma droga potenciadora.
Figura 2:

 

Figura 2: Representação esquemática da ação conjunta de medicamentos corretores e potenciadores na mutação DeltaF508. A: Célula com a mutação DeltaF508. B: Célula com a mutação DeltaF508.sobre a ação de uma droga corretora. C: Célula com a mutação DeltaF508.sobre a ação de uma droga corretora e potenciadora.
Kalydeco:
Kalydeco é um exemplo de medicamento potenciador e é o único medicamento modulador do CFTR atualmente aprovado pelo FDA. Este medicamento é aprovado para a mutação G551D. Recentemente mais 8 mutações foram aprovadas, são elas: G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P e G1349D.
No Brasil este medicamente ainda não é fornecido e nem aprovado pela ANVISA.
Empresas farmacêuticas:
Existem muitas empresas farmacêuticas trabalhando em pesquisas com drogas moduladoras do CFTR como, por exemplo: Vertex, N30, Pfizer, Genzyme, Galapagos, Proteostasis e Calista Therapeutics. A Vertex já possui um medicamento disponível o Kalydeco e a empresa N30 possui medicamentos já sendo testados em pacientes.
Pesquisas clínicas:
Nas pesquisas clínicas os novos medicamentos são testados em paciente voluntários que se encaixem nos critérios da pesquisa (critérios como o tipo de mutação e idade, por exemplo). Dessa maneira a eficácia e segurança da nova droga podem ser averiguadas. A seguir serão listadas as mutações e seus respectivos medicamentos e pesquisas clínicas em andamento.
As diferentes mutações da FC e seus respectivos medicamentos:
DeltaF508 Homozigotos (pacientes com duas mutações DeltaF508 identificadas pelo teste genético):
Para esse grupo a empresa Vertex têm dois corretores em pesquisas clínicas, VX809 e VX661. Estes compostos ajudam o canal CFTR a chegar à superfície da célula. Estes corretores estão sendo testados em conjunto com Kalydeco, formando assim os combos: Kalydeco + VX809 ou Kalydeco + VX661.
Ambos os corretores já estão sendo testados em pacientes e os resultados são esperados para o segundo semestre de 2014.
Recentemente a empresa N30 começou a testar outro composto que também é um corretor, que possui adicionalmente propriedades anti-inflamatórias: o N6022.
Informações adicionais sobre as pesquisas clínicas em andamento:
VX809: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01807923?term=vx809&rank=5
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01807949?term=vx809&rank=6
VX661: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01531673?term=vx661&rank=1
N6022: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01746784?term=n30&rank=3
DeltaF508 Heterozigotos (pacientes com uma mutação DeltaF508 identificada pelo teste genético e mais outra mutação que não seja a DeltaF508 ):
VX809 e VX661 também estão sendo testadas para DeltaF508 heterozigotos, no entanto, os resultados com VX809 não tem sido tão fortes nesse grupo quando comparado com o grupo de homozigotos (os resultados do composto VX661 para heterozigotos ainda não foram liberados).
Novos estudos em andamento utilizam uma combinação tripla para esse grupo de pacientes, onde o Kalydeco, um corretor e um novo corretor de segunda geração são usados em conjunto para potencializar a melhoria obtida.
Informações adicionais sobre as pesquisas clínicas em andamento:
VX661: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01531673?term=vx661&rank=1

Mutações semelhantes a DeltaF508:
Recentes estudos clínicos descobriram que o composto VX809 (em conjunto com o Kalydeco) aumentou o funcionamento do CFTR nas seguintes mutações: E56K, P67L, E92K, L206W, V232D, H1054D, G1061R, L1065P, Q1071P, L1077P, H139R, R258G e S945L.
Outras mutações:
Outros grupos de mutações estão sendo testadas para o Kalydeco. São elas:
Mutações do tipo “Gating”: G970R; Mutações de Condutância: R117H e Mutações com Função residual: R117H, E56K, P67L, D110E, D110H, R117C, R347H, R352Q, A455E, D579G, S945L, L206W, R1070W, F1074L, D1152H , S1235R , D1270N , 2789 +5 G- > A, 3849 10 KBC – > T, 3272 -26A -> G, 711 +5 G- > A, 3120G -> A de 1811 1,6 KBA- > G, 711 3 A- > G, 1898 3 A- > G, 1898 +1 G- > A, 1717 -1G -> A, 1717 -8G -> A, 1342- 2A- > C, 405 3 A- > C, 1716G / A 1811 +1 G- > C de 1898 +5 G- > T, 3850 -3T – > G, IVS14b +5 G- > A, 1898 +1 G- > T, 4005 2 T- > C, 621 3 A- > G e 621 +1 G- > T.
Informações adicionais sobre as pesquisas clínicas em andamento:
Gating: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01614457?term=vx770&rank=18
R117H: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01614470?term=vx770&rank=19
Função residual: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01685801?term=ivacaftor&rank=16
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01784419?term=ivacaftor&rank=1
Mutações nonsense (Classe 1, que possuem final em X):
Um composto chamado Ataluren atua nas mutações nonsense, ajudando a proteína CFTR a ser produzida corretamente.  As mutações nonsense são mutações de classe 1 que possuem final em X, tais como: G542X , W1282X , Q493X , R553X, E1104X , R1162X , ​​W846X , W882X , Q1313X. Os resultados da pesquisa com pacientes foram positivos (resultados positivos foram observados nas pessoas que não estavam inalando Tobramicina), no entanto mais estudos são necessários a fim de que este medicamento se torne disponível. Um segundo estudo está previsto para começar em 2014.
Informações adicionais sobre as pesquisas clínicas em andamento:
Ataluren: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01140451?term=ataluren&rank=4
Outras mutações raras que ainda não se encontram em pesquisas clínicas:
Outras mutações raras que não estão listados acima podem se beneficiar desses medicamentos. Estas mutações não estão listadas nos ensaios clínicos para o Kalydeco, mas estão listados na Patente do Kalydeco, são elas: E193K , F1052V , G1069R , 711 +1 G- > T, 2622 +1 G- > A, 405 +1 G- > A, 406- 1G -> A , 4005 +1 G- > A, 1812- 1G- > A, 1525- 1G- > A, 712- 1G- > T, 1248 +1 G- > A, 1341 +1 G- > A, 3121 -1G- > A, 4374 +1 G- > T, 3850 -1G- > A.
Patente do Kalydeco: http://www.faqs.org/patents/app/20110288122
Novas drogas potenciadoras:
Outra empresa farmacêutica chamada Galápagos está desenvolvendo uma nova série de potenciadores. Estes mostram ser mais eficazes em comparação com o Kalydeco. Esta melhoria foi vista em mutações classe 2, 3 ou 4, incluindo a DeltaF508 e a G551D.
Esta nova série são altamente potentes e têm perfis farmacocinéticos favoráveis​​. Estes potenciadores tiveram um nível de segurança in vitro superior em comparação com Kalydeco, incluindo uma menor interação com outros medicamentos.
Galápagos pretende iniciar os ensaios clínicos com este potenciador até o final de 2014.
Galápagos & AbbVie Alliance
” Em setembro de 2013 Galápagos e AbbVie começaram uma aliança global para descobrir, desenvolver e comercializar novas terapias para a fibrose cística, uma doença crônica hereditária que afeta 70.000 pessoas no mundo. AbbVie e Galápagos estão trabalhando de forma colaborativa, compartilhando tecnologias e recursos para desenvolver e comercializar medicamentos por via oral que abordam as principais mutações em pacientes com FC, incluindo DeltaF508 e G551D”.
Os novos medicamentos abrem a perspectiva para uma medicina personalizada, ou seja, que depende da mutação de cada paciente. Espera-se que no futuro, todos os pacientes com FC tenham acesso a esses medicamentos personalizados para seus genes específicos. Se você está lendo sobre essas pesquisas e não sabe suas mutações, é aconselhável consultar o seu médico.
Fontes: http://investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=827435
http://sixtyfiverosesblog.wordpress.com/2013/04/30/mutations-involved-with-the-kalydeco-vx809-vx661-n6022-ataluren-trials/
http://sixtyfiverosesblog.wordpress.com/2013/12/03/galapagos-developing-new-potentiators-correctors/
http://sixtyfiverosesblog.wordpress.com/future-medications/
Verkman AS and Rowe SM. Cystic fibrosis transmembrane regulator correctors and potentiators; 2013.