Corretores da CFTR podem aumentar o fluxo de potássio nas células pulmonares com fibrose cística

Corretores da proteína CFTR, como o elexacaftor, um componente do elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta®), podem melhorar a função pulmonar por meio do aumento do fluxo de potássio por meio de um canal de proteína chamado BKCa, revelou um estudo.

O fluxo de potássio através do BKCa é conhecido por apoiar a hidratação das superfícies pulmonares, similar ao CFTR, que é a proteína defeituosa ou ausente em pessoas com fibrose cística.

No entanto, a ativação do BKCa também desencadeia a dilatação dos vasos sanguíneos e mudanças na atividade das células nervosas, o que pode explicar certos efeitos colaterais associados aos corretores da CFTR.

“Levantamos as possibilidades de que os corretores da CFTR ganham benefício clínico adicional pela ativação do BKCa nos pulmões, mas podem levar a eventos adversos devido à ativação desse mesmo canal em outras partes do corpo”, observaram os pesquisadores.

A descoberta foi relatada no estudo “Potencialização dos canais BKCa por corretores do regulador da condutância transmembranar da fibrose cística (CFTR) VX-445 e VX-121”, publicado no The Journal of Clinical Investigation.

Função e produção da proteína CFTR afetadas por mutações genéticas da fibrose cística

A fibrose cística é causada por mutações genéticas que afetam a função e a produção da proteína CFTR, que atua como um canal para transportar cloreto para dentro e para fora das células. O fluxo de cloreto ajuda a manter a quantidade de água do muco, que reveste e protege a superfície dos tecidos. Sem o CFTR funcional, o muco torna-se espesso e pegajoso, especialmente nos pulmões, causando sintomas como tosse crônica, pneumonia de repetição e suor mais salgado que o normal.

Os moduladores da proteína CFTR são uma classe de terapias que reparam os defeitos na produção e função da proteína CFTR mutada. Entre eles, os corretores de CFTR restauram a dobra e o tráfego da proteína para a membrana celular, enquanto os potenciadores de CFTR melhoram o fluxo de cloreto na membrana celular.

Além do cloreto, o movimento de potássio, através de um canal chamado BKCa, também é crítico para manter o conteúdo de água nas superfícies pulmonares. Na verdade, a liberação de proteínas sinalizadoras pró-inflamatórias relacionada à fibrose cística desencadeia uma redução na produção de BKCa, contribuindo ainda mais para a perda de equilíbrio hídrico.

Devido a função do BKCa na modulação na quantidade de água na superfície das células, uma equipe liderada por pesquisadores da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia, mediu o efeito de dois corretores de CFTR na secreção de potássio de células epiteliais brônquicas humanas (CEBH), que revestem as vias aéreas.

O corretor de CFTR chamado elexacaftor, um componente da terapia de combinação tripla elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta®), induziu a secreção de potássio em células CEBH, que eram saudáveis ou portavam a mutação mais comum causadora da fibrose cística, a chamada F508del. O fluxo de potássio foi inibido por uma pequena molécula (paxilina) que bloqueou o BKCa.

Um segundo corretor, vanzacaftor (VX-121), parte de outro tratamento combinado triplo que está aguardando decisões regulatórias nos EUA e na Europa, também estimulou um grande aumento na secreção de potássio sensível à paxilina.

No entanto, os outros dois componentes do Trikafta®, tezacaftor (um corretor) e ivacaftor (um potenciador), não tiveram efeito sobre o fluxo de potássio em células CEBH. O tezacaftor é um corretor do tipo C1 que visa a dobra inicial do CFTR mutante, enquanto o elexacaftor e o VX-121 são ambos corretores do tipo C2 que funcionam por meio de mecanismos diferentes e podem aumentar os benefícios de um corretor C1.

Elexacaftor e vanzacaftor aumentam a secreção de potássio via proteína BKCa

Ao medir a corrente elétrica produzida pelo fluxo de íons de potássio carregados positivamente, os pesquisadores confirmaram que o elexacaftor e o vanzacaftor aumentaram a secreção de potássio via proteína BKCa.

Como o BKCa é amplamente produzido por todo o corpo, o impacto dos corretores de CFTR em outros tecidos foi explorado.

Tanto o elexacaftor quanto o vanzacaftor relaxaram artérias de camundongos pré-constritas de maneira dependente da dose. Eles também reduziram a atividade elétrica das células nervosas de diferentes regiões dos cérebros de ratos. Esses efeitos foram observados em doses dentro da faixa encontrada no sangue e nos tecidos de pessoas com fibrose cística.

O efeito dos corretores de CFTR sobre os vasos sanguíneos via BKCa pode explicar efeitos colaterais relacionados ao tratamento observados em ensaios clínicos, como a hipertensão, que levou à descontinuação do tratamento, segundo os pesquisadores. Além disso, seu impacto na atividade das células nervosas pode levar a alterações no estado mental, como sintomas de “nevoeiro mental” relatados com o Trikafta.

“Embora a potenciação dependente do corretor C2 do BKCa possa ser benéfica nos epitélios das vias aéreas, a reatividade cruzada com o BKCa em outros tecidos pode contribuir para os eventos adversos relatados por pacientes com fibrose cística após o início do Trikafta®”, escreveram os pesquisadores.

Fonte: https://cysticfibrosisnewstoday.com/news/cftr-correctors-boost-potassium-flow-bkca-channel-study/ . Acesso em 05 de agosto de 2024.

Revisão: Mariana Camargo, biomédica, PhD e mãe da Sofia, diagnosticada com fibrose cística.

Revisão: Verônica Stasiak Bednarczuk de Oliveira, fundadora e diretora executiva do Unidos pela Vida, diagnosticada com fibrose cística aos 23 anos. Psicóloga, especialista em análise do comportamento, tem MBA em Direitos Sociais e Políticas Públicas, Mestre e Doutoranda em Ciências Farmacêuticas com ênfase em Avaliação de Tecnologias de Saúde pela Universidade Federal do Paraná (UFPR).

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Nota importante: As informações aqui contidas têm cunho estritamente educacional. Em hipótese alguma pretendem substituir a consulta médica, a realização de exames e/ou o tratamento médico. Em caso de dúvidas, fale com seu médico.