Descoberto novo tipo de célula pulmonar

Resumo: Duas equipes de pesquisa relatam a descoberta de um novo e raro tipo de célula das vias aéreas do ser humano. Essas células parecem ser a principal fonte de atividade do gene CFTR, cujas mutações causam a Fibrose Cística.
Em estudos separados publicados online na revista Nature de 1o de agosto de 2018, duas equipes de pesquisa independentes relatam a descoberta de um novo tipo raro de célula nas vias aéreas do ser humano. Essas células parecem ser a principal fonte de atividade do gene CFTR, cujas mutações causam a Fibrose Cística, uma doença de vários órgãos, que afeta mais de 70 mil pessoas em todo o mundo.
Apesar de décadas de estudos sobre o CFTR e o progresso no tratamento da doença, ainda não há cura. Os novos achados científicos mostram que a atividade do CFTR está concentrada em uma pequena e antes desconhecida população de células, que servem como alvos promissores para futuras estratégias terapêuticas contra a Fibrose Cística.
Os pesquisadores denominaram as células de “ionócitos pulmonares” devido a similaridades com os ionócitos, um tipo de célula encontrado nas guelras de peixes de água doce e na pele do sapo, que regulam o equilíbrio de sal.
Um grupo foi liderado por cientistas da Harvard Medical School (HMS) e pelos Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR). O outro grupo foi liderado por pesquisadores da mesma HMS com base no Massachusetts General Hospital e cientistas do Broad Institute do MIT e de Harvard.
“Enquanto os pesquisadores trabalham em busca de curas para a Fibrose Cística, é essencial à busca de qualquer tipo de solução dos problemas para melhorar uma terapia ou desenvolver novas terapias é saber que se está olhando para 1% da população de células”, disse Allon Klein, coautor de um dos estudos da Nature e professor assistente de biologia de sistemas na HMS.
Os estudos também revelaram as características de outros tipos de células novos, raros e mal entendidos, o que amplia o entendimento atual da biologia pulmonar e da doença.
“A Fibrose Cística é uma doença incrivelmente bem estudada, e ainda estamos descobrindo uma biologia completamente nova que pode alterar a maneira como a abordamos”, disse Jayaraj Rajagopal, coautor correspondente do segundo estudo e professor de medicina da HMS no Massachusetts General Hospital. “Temos uma estrutura agora para uma nova narrativa celular em doença pulmonar”.
Surpresa unicelular
Ambas as equipes se propuseram a construir um atlas de células que compõem as vias aéreas. Utilizando uma tecnologia de sequenciamento unicelular, elas analisaram a expressão gênica em dezenas de centenas de células individuais isoladas de vias aéreas de seres humanos e de camundongos – uma célula por vez.
Ao comparar padrões de expressão gênica e usar células descritas anteriormente como referência, as equipes criaram catálogos abrangentes de diferentes tipos e estados de células, bem como sua profusão e distribuição.
As análises das equipes mapearam as identidades genéticas tanto dos tipos de células já conhecidos quanto dos tipos não descritos anteriormente. Um novo tipo de célula, que eles denominaram ionócitos pulmonares, foi impressionou particularmente, pois estas células expressaram níveis mais altos de CFTR que qualquer outra célula.
Identificado no final dos anos 80, o CFTR (regulador da condutância transmembrana da Fibrose Cística) codifica uma proteína que transporta íons cloreto através das membranas celulares. As mutações no CFTR podem levar ao acúmulo de muco espesso no pulmão, pâncreas e em outros órgãos que, por sua vez, levam a frequentes infecções respiratórias e a outros sintomas que caracterizam a Fibrose Cística. Há muito tempo, os cientistas assumem que CFTR é expresso em baixos níveis nas células ciliadas, tipo de célula comum das vias aéreas.
Novos estudos, contudo, sugerem que a maior parte da expressão do CFTR ocorre nos ionócitos pulmonares, que constituem apenas em torno de 1% das células das vias aéreas. Klein, juntamente com Aron Jaffe, um colíder de pesquisas em doenças respiratórias no NIBR, e colegas mostraram ainda que a atividade do CFTR, não apenas sua expressão, está relacionada com o número de ionócitos pulmonares no tecido.
“Com a tecnologia de sequenciamento unicelular, e os esforços dedicados para mapear tipos de células em diferentes tecidos, estamos fazendo novas descobertas – novas células que desconhecíamos, subtipos de células raros ou que nunca haviam sido notados, mesmo em sistemas que têm sido estudados por décadas”, disse Aviv Regev, membro do instituto central  Broad e professor de biologia no MIT, coautor correspondente do estudo com Rajagopal.
Quando Regev, Rajagopal e colegas interromperam um processo molecular crítico em ionócitos pulmonares em camundongos, observaram o aparecimento de características importantes associadas à Fibrose Cística, particularmente a formação de muco denso. Este achado ressalta a importância dessas células para a regulação da superfície das vias aéreas, disseram os pesquisadores.
Juntas, as descobertas das equipes apontam na direção de novas estratégias para tratar a Fibrose Cística, como aumentar a quantidade de ionócitos pulmonares a fim de aumentar a quantidade de atividade do CFTR, disse Jaffe, que é coautor do estudo com Klein.
A identificação dessas células também pode ajudar a guiar equipes que tentam usar terapia genética para corrigir mutações no CFTR, sugerem os autores. “Podemos usar essa informação para ser um pouco mais hábeis quando planejamos abordagens terapêuticas na fibrose cística”, disse Jaffe.
Aqui e raro
As análises das equipes também lançaram luz sobre os estados e os subtipos de células novos, raros ou mal descritos, e caracterizaram alterações em certas células após lesão ou durante o desenvolvimento.
Klein, Jaffe e colegas, por exemplo, identificaram estados de células que emergem ou expandem após lesão ou ferimento ao estudar traqueias em regeneração. Usando InDrops, uma tecnologia de sequenciamento unicelular desenvolvida na HMS por Klein e colegas, em vários pontos durante a regeneração, a equipe pôde rastrear como os estados específicos das células à resposta do ferimento transitaram ao longo do tempo.
Rajagopal, Regev e colegas desenvolveram um novo método chamado Pulse-Seq para monitorar o desenvolvimento de tipos de células a partir de seus progenitores nas vias aéreas do camundongo, que foram verificados no tecido humano. Ao adicionar uma marca às células progenitoras, mostraram que as células maduras nas vias aéreas surgem de um progenitor comum conhecido como células basais.
Um atlas abrangente com os tipos de células e suas impressões digitais genéticas, tanto em condições normais quanto em desenvolvimento e regeneração, serve como potencial conjunto de dados basais para futuros estudos de doenças e outras condições relacionadas à saúde, de acordo com as equipes de pesquisa.
Rajagopal, Regev e colegas, por exemplo, descobriram que um gene ligado ao desenvolvimento da asma é especialmente expresso por células ciliadas. Outro gene ligado à asma é expresso em células em tufo, que se separam em pelo menos dois grupos – um que detecta substâncias químicas nas vias aéreas e outro que produz inflamação. Estas descobertas acrescentam informações à compreensão e ao tratamento da doença.
“Descobrimos toda uma distribuição de tipos de células que parecem ser funcionalmente relevantes”, disse Rajagopal. “Além disso, genes associados a doenças pulmonares complexas podem agora ser associados a células específicas que nós descrevemos. Os dados estão começando a mudar a maneira como pensamos sobre doenças pulmonares como a fibrose cística e a asma”.
Lindsey Plasschaert, pesquisadora de pós-doutorado nos NIBR, e Rapolas Žilionis, estudante de pós-graduação da Universidade de Vilnius, Lituânia e pesquisador visitante da HMS, são primeiros coautores, e Klein e Jaffe são coautores correspondentes para o estudo “A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte” (Um atlas de células únicas do epitélio das vias aéreas revela o ionócito pulmonar rico em CFTR).
Outros autores incluem Rayman Choo-Wing, Virginia Savova, Judith Knehr e Guglielmo Roma. O estudo foi apoiado por um prêmio do Burroughs Wellcome Fund, um subsídio da Edward Mallinckrodt Jr. Foundation, pela Fundação de Apoio às Trocas Educacionais da Lituânia e pelo Instituto Nacional do Câncer (R33CA212697-01).
Daniel Montoro, estudante de pós-graduação na HMS, e Adam Haber e Moshe Biton, ambos bolsistas de pós-doutorado no Broad, são primeiros coautores, e Rajagopal e Regev são coautores correspondentes do estudo “A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes” (Uma hierarquia epitelial das vias aéreas revisada inclui ionócitos que expressam CFTR).
Outros authors incluem Vladimir Vinarsky, Brian Lin, Susan Birket, Feng Yuan, Sijia Chen, Hui Min Leung, Jorge Villoria, Noga Rogel, Grace Burgin, Alexander Tsankov, Avinash Waghray, Michal Slyper, Julia Waldman, Lan Nguyen, Danielle Dionne, Orit Rozenblatt-Rosen, Purushothama Rao Tata, Hongmei Mou, Manjunatha Shivaraju, Hermann Bihler, Martin Mense, Guillermo Tearney, Steven Rowe e John Engelhardt. O estudo foi apoiado em parte por Klarman Cell Observatory do Broad, Manton Foundation, Howard Hughes Medical Institute, New York Stem Cell Foundation, Harvard Stem Cell Institute, Human Frontier Science Program e National Institutes of Health.
Fonte: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180801131521.htm
Traduzido por Vera Carvalho, voluntária de tradução para o Instituto Unidos pela Vida. Vera é tradutora profissional com especialidade na área científica (carvalho.vera.carvalho@gmail.com).
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