O que são as mutações do gene CFTR e quais suas diferenças na fibrose cística?

A fibrose cística é uma doença genética rara e ainda sem cura. Ela é causada por mutações no gene chamado cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), que produz uma proteína com o mesmo nome. Mas o que são as mutações do gene CFTR e quais as suas diferenças na fibrose cística?

Desde a descoberta do gene CFTR, realizada em 1989, mais de 2 mil mutações foram identificadas, sendo a mutação F508del considerada a mais frequente em pessoas diagnosticadas com fibrose cística em diversos países, incluindo o Brasil.

Cada nova mutação identificada no gene CFTR é estudada usando ferramentas de laboratório para poder entender o impacto que esta alteração tem na proteína CFTR. Estas mutações são então divididas em seis classes de acordo com o seu defeito primário. A seguir, você confere uma explicação completa sobre cada um desses grupos de mutações:

Classe I: mutações que levam a uma ausência completa da síntese da proteína CFTR ou causam a produção da proteína truncada (ou seja, em um menor comprimento)

Classe II: mutações em que a proteína CFTR sintetizada apresenta um defeito no enovelamente e, por isso, esta é reconhecida como defeituosa e rapidamente degradada pela célula

Classe III: mutações em que a proteína CFTR é sintetizada e chega na superfície da célula, mas apresenta um defeito na abertura, impedindo a passagem de íons cloreto e bicarbonato por esse canal

Classe IV: mutações em que há passagem de íons pelo canal CFTR, mas esta é muita reduzida (ou seja, apresenta pouca condutância)

Classe V: mutações que levam a uma redução significativa no número de canais CFTR que chegam na superfície das células

Classe VI: mutações que acarretam uma redução na estabilidade da proteína CFTR e, portanto, ela é rapidamente removida da superfície das células

Sintomas e mutações

Pessoas diagnosticadas com fibrose cística que possuem mutações das classes I, II e III geralmente apresentam um quadro clínico mais grave da doença. Mas isso significa que todos os pacientes com as mesmas mutações têm os mesmos sintomas?

A resposta é não. Estudos mostram que, outros genes também tem inflência nas manifestões da doença. São os chamados genes modificadores. Além da parte genética, o ambiente em que vive e a adesão ao tratamento também são alguns dos fatores que podem interferir nos sinais e gravidade da fibrose cística em cada caso.

Por que identificá-las?

As mutações no gene CFTR podem ser identificadas por meio de exames genéticos, que também são utilizados para confirmar o diagnóstico da doença. Além disso, conhecê-las é importante para algumas definições no tratamento do paciente.

As terapias baseadas nos moduladores da proteína CFTR corrigem esta proteína defeituosa, que é sintetizada a partir do gene CFTR mutado. Uma vez que diferentes mutações causam defeitos diversos na proteína, os medicamentos desenvolvidos até o momento são eficazes apenas para pessoas com mutações específicas.

No Brasil, dois desses moduladores foram incorporados ao Sistema Único de Saúde (SUS):

Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta®): aprovado no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) somente para uso em pessoas com fibrose cística com seis anos de idade ou mais e que tenham pelo menos uma mutação F508del no gene CFTR, e que tenham indicação médica para utilização.

Ivacaftor (Kalydeco®): além de receber indicação médica para o uso, são elegíveis pessoas com diagnóstico clínico e laboratorial de fibrose cística e com idade igual ou maior a seis anos e, pelo menos, 25 quilos, que apresentem uma das seguintes mutações de gating (classe III) no gene CFTR: G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D.

Dois outros moduladores que, infelizmente, não estão disponíveis no SUS são o lumacaftor/ivacaftor (Orkambi®) e o tezacaftor/ivacaftor (Symdeko®).

Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi): indicação para pacientes com seis anos de idade ou mais e que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR.

Tezacaftor/ivacaftor (Symdeko): aprovado pela Anvisa para o tratamento da fibrose cística em pessoas com 12 anos de idade ou mais que tenham duas cópias da mutação F508del, ou que tenham uma cópia da mutação F508del e pelo menos uma das seguintes mutações no gene da fibrose cística: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, e 3849+10kbC→T.

Por Kamila Vintureli

Revisão de conteúdo: Dra. Mariana Camargo e Dr. Miquéias Lopes-Pacheco

Referências:

Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Mechanisms of disease: Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2005; 352: 1992-2001.

https://www.geneticanaescola.com/revista/article/view/363

https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2019.01662/full

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Nota importante: As informações aqui contidas têm cunho estritamente educacional. Em hipótese alguma pretendem substituir a consulta médica, a realização de exames e/ou o tratamento médico. Em caso de dúvidas, fale com seu médico.